Une séquence proposée des événements où la pelote aléatoire, ou la forme dénaturée, passe par trois stades de repliement des protéines : la formation d'embryons fluctuants, dans lesquels déconnectées des régions de structure secondaire sont formées ; effondrement de ces régions dans une structure compacte intermédiaire ou état globule fondu qui ressemble à la conformation native à contour global, mais n'a pas d'interactions acide aminé résidus côté chaîne ; et le resserrement de la structure, comme la conformation native est supposée.

Ce scénario est en contraste avec le modèle de sous-domaine, dans lesquels des sous-régions hautement organisées d'une protéine sont formées avant leur venue finale ensemble dans un processus semblable à un changement de conformation de la protéine native, et en le maintenant abandonné casse-tête modèle, dans lequel les intermédiaires partiellement pliés sont formés au hasard et ensuite progressivement assument une plus grande organisation. Dans tous les modèles pliants, la conformation de la protéine native occupe un minimum local d'énergie qui ne peut être la plus basse énergie possible ; en d'autres termes, la structure native est le résultat de sa voie de pliage cinétique. Modèle de la thermodynamique de la structure des protéines, détient quant à elle, que la conformation native est la plus stable et est donc indépendante de la voie de pliage.